En el articulo de hoy queremos informarles sobre el síndrome X-Fragil o síndrome de Martin-Bell. Articulo en Facebook
Los últimos resultados de
sus investigaciones han permitido describir una nueva diana terapéutica, para
diseñar tratamientos específicos para el Síndrome X frágil e investigar sus
efectos sobre la enfermedad. Dos de las más prestigiosas revistas científicas
del campo de la neurociencia “Neuropsychopharmacology” y “Journal of Pineal
Research”, han publicado los resultados más recientes de la investigación, en
dos artículos complementarios donde se describe por primera vez que existen
compuestos que controlan parte de la sintomatología, actuando sobre la
eliminación y el control de la producción de radicales libres, el mecanismo bioquímico
alterado en el cerebro del ratón afectado con el Síndrome, como previamente ya
había descrito este mismo grupo de investigación. Los compuestos reguladores
del estrés oxidativo, contrarrestan la producción de radicales libres y mejoran
el comportamiento y el aprendizaje de los ratones afectados por el Síndrome X
frágil.
El
síndrome del X frágil (SXF), también conocido como síndrome de Martin-Bell, es
un trastorno hereditario que ocasiona deficiencia mental, pudiendo ser éste
desde moderado a grave, y siendo la segunda causa genética del mismo, sólo
superada por el síndrome de Down.
Afecta
tanto a varones como a mujeres, si bien hay diferencias en las manifestaciones
y en la incidencia del mismo. En varones, la incidencia es de 1 de cada 1.200,
mientras que en mujeres es de 1 de cada 2.500, estando esta diferencia entre
sexos estrechamente relacionada con la causa genética del síndrome.
La
causa genética del síndrome es un tipo de mutación conocido como expansión de
repeticiones de trinucleótidos, que supone el incremento en la descendencia del
número de repeticiones de tres bases del ADN. Este tipo de mutación está
asociado con el fenómeno de la anticipación, que se manifiesta como un aumento
de la gravedad de los síntomas en sucesivas generaciones.
La
mutación que origina el síndrome afecta a una región del cromosoma X en la que
se sitúa el gen FMR-1. La expansión del trinucleótido tiene lugar en la región
reguladora del gen, siendo este trinucleótido CGG (Citosina-Guanina-Guanina).
Cuando el número de repeticiones supera el valor umbral de 230 repeticiones se
produce la metilación del gen y, por tanto, éste pierde su función, produciendo
así el síndrome del X frágil.
El
producto de este gen, la proteína FMRP (siglas de Fragil X syndrome Mental
Retardation Protein), puede encontrarse tanto en el núcleo como en el
citoplasma, y a pesar de que su función es aún poco conocida, se ha visto que
presenta la capacidad de unirse a determinados ARN mensajeros, por lo que dicha
proteína podría estar implicada en el transporte de estos desde el núcleo hasta
el citoplasma para su traducción.
En
1943, Martin y Bell descubrieron un tipo de deficiencia mental hereditario
ligado al cromosoma X, que hoy conocemos como síndrome del X frágil. Ellos ya
se percataron de ciertas peculiaridades de los rasgos faciales de los pacientes
y mencionaron que uno de los pacientes presentaba cara alargada y cejas prominentes.
En
1969, Lubs estudió una familia en la que cuatro varones de tres generaciones
diferentes presentaban deficiencia mental. Los estudios citogenéticos de las
muestras de estos pacientes revelaron una constricción inusual en el brazo
largo del cromosoma X en el 10-33% de las células en cultivo.
En
un estudio posterior de la misma familia, Lubs y col., en 1984, describieron
rasgos faciales inusuales en los miembros de esta familia que presentaban la
afección: caras alargadas, orejas largas con inserción más baja de lo habitual,
rasgos faciales asimétricos y cejas prominentes.
También
en 1969, Opitz y col. emplearon el término "síndrome de Martin-Bell"
para referirse a un caso de deficiencia mental familiar con características de
dicho síndrome. En aquel entonces, nadie había relacionado el síndrome de
Martin-Bell con el síndrome del X frágil de Lub.
En
1981, Richards y col. demostraron que ambos síndromes eran en realidad el mismo
trastorno. Para ello, estudiaron a la misma familia que habían descrito Martin
y Bell y utilizando la técnica de cultivo empleada por Lubs, observaron que
todos los varones afectados presentaban el sitio frágil del cromosoma X en el
5-17% de sus células en cultivo.
En
1991, Verkerk y Col, describieron un gen asociado al trastorno: el gen FMR-1 1
(acrónimo inglés de Fragile X linked Mental Retardation type 1; deficiencia
mental ligado al X de tipo 1). Este descubrimiento ha traído consigo grandes
mejoras en el diagnóstico prenatal y en la identificación de personas afectadas
y en el rango de premutación.
GENÉTICA
El
hallazgo de los sitios frágiles contribuyó al descubrimiento de un nuevo tipo
de mutación: la expansión de repeticiones de trinucleótidos; aunque no todas
las mutaciones de este tipo producen sitios frágiles.
La
herencia de esta mutación es de tipo dominante ligada al X, aunque no responde
a las reglas usuales de dicha herencia, dado que hay portadores varones
normales y mujeres portadoras no afectadas que dejarán su impronta (necesaria
para la amplificación) e individuos afectados por el síndrome (mayoritariamente
varones) entre la progenie de estas últimas.
Este
síndrome presenta un fenómeno de anticipación: aumenta la penetrancia y la
expresividad del trastorno a medida que transcurren las generaciones. Esto es
debido al aumento del número de repeticiones de trinucleótidos CGG en el gen
FMR-1.
El
origen del síndrome del X frágil está en la inactivación de la transcripción de
dicho gen. Esta inactivación se debe a la metilación del gen y ocurre cuando el
número de repeticiones supera un valor umbral a partir del cual las enzimas
metiladoras pueden llevar a cabo su función sobre dicho gen.
Distribución de exones en el gen FMR-1 y posición de las
repeticiones del
Trinucleótido CGG (señalada por flecha). Cuando se supera el
valor umbral,
Se produce el SXF.
Al
analizar mediante técnicas moleculares el ADN de pacientes del X frágil se
observó que presentaban largas secuencias con cientos e incluso miles de
repeticiones del trinucleótido CGG. Estas repeticiones se encuentran en una
región no traducida (SANT) anterior al primer exón 1 del gen FMR-1, localizado
en el sitio FRAXA, en la región Xq27.3. En personas no afectadas el número de
repeticiones en esta región constituye un polimorfismo, siendo habituales
valores de entre 5 y 55 repeticiones. La mutación consiste, por tanto, en la
amplificación del número de repeticiones de triplete CGG.
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Diagrama
de herencia ligada al cromosoma X dominante
(madre
afectada). El SXF presenta una mayor compleji-
dad
en su transmisión, ya que se produce la expansión de
trinucleótido
CGG.
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Esta
mutación no se expresa inmediatamente sino que evoluciona a lo largo de las
generaciones, aumentando el número de repeticiones. Al principio atraviesa una
etapa denominada "premutación" (entre 55 y 230 repeticiones), en la
que no se expresa la sintomatología o está es leve, presentando solamente
algunos de los síntomas y con menor gravedad. Cuando el número de repeticiones
supera el umbral de 230 repeticiones, se manifiesta el síndrome del X frágil,
siendo frecuentes valores entre 230 y 1.000 o incluso superiores.
Las
mujeres portadoras de una premutación corren el riesgo de tener hijos con el
síndrome, siendo más probable cuanto mayor sea el número de repeticiones. A la
hora de calcular la probabilidad de tener un descendiente afectado es
importante considerar interrupciones de las repeticiones CGG por otras
secuencias, dado que estas se consideran preventivas de la expansión. Por ello
es importante el análisis de la secuencia de la región Xq27.3 en las familias
en las que se ha diagnosticado algún caso. En las familias en las que ha habido
un caso de X frágil, alrededor del 10% de los varones normales portan la
premutación. Todas las hijas de estos portadores heredarán la premutación, las
cuales serán normales, pero sus descendientes varones tienen una alta
probabilidad de sufrir el síndrome, debido a que durante la ovogénesis la madre
deja su impronta génica en esta región cromosómica, la cual facilita la
amplificación durante el desarrollo embrionario temprano de sus hijos, entre el
5º y el 20º día de vida, si bien este es un tema muy debatido y se ha planteado
que la amplificación puede producirse durante la meiosis femenina.
Cuando
el número de repeticiones supera el umbral, la secuencia es metilada por
enzimas, extendiéndose esta metilación a la isla CpG en la región reguladora
del gen FMR-1. La transcripción se inhibe y como consecuencia se origina el
síndrome.
Se
ha comprobado que es la inhibición de este gen la responsable del trastorno, ya
que estudiando otros tipos de mutaciones génicas en el mismo, se ha observado
que estas también producen el síndrome, aunque cabe destacar que son mucho más
infrecuentes que la amplificación.
Los
individuos que son citogenéticamente positivos por el sitio frágil en Xq27.3,
pero son negativos por la expansión de CGG (lo cual está asociado con la
mutación FRAXA), pueden tener una mutación más distal, incluyendo FRAXE o
FRAXF.
El
descubrimiento del gen FMR-1 supuso un esfuerzo internacional que involucró a
los laboratorios de Stephen Warren en Atlanta, David Nelson en Baylor, y de Ben
Oostra en Holanda. Fue descrito por Verkerk y col., en 1991. Se expresa
activamente en las espermatogonias, en las neuronas del hipocampo y del
cerebelo y en muchos otros tipos celulares. Su producto, la proteína FMRP, se
localiza en el citoplasma y su función es poco conocida, aunque se ha
comprobado que posee la capacidad de unirse al ARN, regulando la traducción de
aproximadamente el 4% de estos. Se piensa que esta proteína puede ser clave en
la regulación de los cambios estructurales neuronales y en la maduración
mediante la estimulación ambiental, particularmente en la selección de las
conexiones neuronales.
SINTOMAS
Las
características principales de este síndrome, si bien individualmente no son
exclusivas de este trastorno, han de tenerse muy en cuenta en personas con
autismo, deficiencia mental o problemas con el aprendizaje. La posesión de
varios de estos rasgos y síntomas por parte de una persona puede hacer
sospechar la presencia del síndrome y debe optarse por realizar el diagnóstico
oportuno, dado que se trata de una enfermedad familiar.
Dichos
rasgos son deficiencia mental en grado muy variable, generalmente más acentuada
en varones, aumento del volumen testicular por encima de 30mL (macroorquidismo)
y peculiaridades faciales y del tejido conectivo.
Debido
a una reducción de la distancia intercigomática la forma del rostro es más
alargada de lo habitual. Otras características faciales y craneanas típicas, si
bien no tienen porque encontrarse en todos los pacientes, son macrocefalia,
rostro áspero, frente amplia, cejas prominentes y orejas largas, a menudo con
inserción baja. En cuanto al macroorquidismo, en la mayoría de los casos no se
manifiesta hasta pasada la pubertad, si bien se han detectado algunos casos de
macroorquidismo congénito. En lo referente al tejido conectivo, el paciente
puede presentar escoliosis, articulaciones laxas y pies planos. Otros rasgos
físicos son pecho excavado, válvula mitral prolapsa, leve dilatación de la
aorta ascendente y heterotopía periventricular. Los cambios neuroanatómicos en
el cerebro de individuos con el síndrome de X frágil incluyen un agrandamiento
del núcleo caudado, del hipocampo, y ventrículos laterales. El vermis
cerebeloso es más pequeño de lo normal. El tamaño del cerebelo está
correlacionado con el nivel cognitivo, incluyendo la función ejecutiva.
En
lo referente a rasgos psíquicos, el más significativo es el retraso mental,
siendo más acentuado en los varones y generalmente profundo (aunque en algunos
casos puede ser moderado), mientras que en las mujeres suele ser leve. El CI de
los afectados varones se sitúa entre 35 y 45, mientras que en el caso de las
mujeres afectadas el CI está menos afectado, situándose entre 60 y 80. Además,
estas presentan signos somáticos más leves. Esto es debido al mosaicismo que
presentan las mujeres, debido a la heterocromatinización al azar de uno de sus
cromosomas X en cada célula durante el desarrollo embrionario. Aproximadamente
el 70% de las mujeres con la mutación completa tienen un déficit cognitivo en
el límite o en el rango de deficiencia mental, mientras que aproximadamente el
85% de los varones con la mutación completa son deficientes mentales. Los
varones que presentan un menor deficiencia e incluso carecen de él, usualmente
presentan mosaicismo, es decir, algunas células poseen premutación y otras
mutación completa o no presentan metilación a pesar de poseer la mutación completa.
También son frecuentes los movimientos estereotipados de la cabeza y las manos
y las manifestaciones psiquiátricas y de personalidad, así como la
hiperactividad y el autismo. Generalmente, los pacientes de síndrome del X
frágil presentan pobre o nulo contacto visual y son habituales los periodos de
agresividad alternados con periodos de notable timidez. También son habituales
las dificultades en el uso del lenguaje y en el aprendizaje, especialmente de
las matemáticas, y los problemas de integración sensorial debidos a la
dificultad para comprender los estímulos (visuales, auditivos o táctiles), así
como el rechazo sistemático a nuevos estímulos.
DIAGNÓSTICO
Cuando
un individuo con deficiencia mental o autismo presenta algunos de los rasgos
característicos de los mencionados con anterioridad, se sospecha que puede
estar afectado por el síndrome. Pero no basta con detectar síntomas somáticos y
deficiencia mental para dar un diagnóstico positivo del trastorno, sino que hay
que recurrir al diagnóstico genético para que este sea definitivo.
Clásicamente,
el diagnóstico definitivo de la enfermedad se establecía citogenéticamente, por
la expresión del sitio frágil en ciertas condiciones de cultivo. Un sitio
frágil es una región o banda cromosómica que aparece como una interrupción no
coloreada y que puede romperse mientras se trabaja con la muestra, dando lugar
a fragmentos cromosómicos de tamaño definido. Pero como ya se dijo, el sitio
frágil no se expresa in vivo. Para que se haga patente es necesario cultivar
las células del paciente (linfocitos o fibroblastos) en un medio pobre en ácido
fólico y desoxitimidintrifosfato (dTTP) durante, al menos, un ciclo celular. Es
decir, es necesario que ocurra la etapa de síntesis de ADN (S) al menos una vez
para que esta constricción se manifieste. Que aparezca o no en una célula de
una persona afecta es un hecho probabilístico y su patencia suele darse en el
5%-20% de las células, por lo que es necesario observar muchas células antes de
poder dar un diagnóstico citogenéticamente negativo. En cambio, basta con
encontrar una célula o pocas células con la constricción para dar un
diagnóstico citogenéticamente positivo.
A
microscopía óptica y con un bandeo cromosómico se puede apreciar una región
alargada y condensada próxima al extremo del brazo largo del cromosoma X, entre
la banda q27 y q28, si bien sabemos que está exactamente en q27.3. Al
microscopio electrónico tiene el aspecto de una constricción secundaria tras la
cual queda un gran satélite.
El
primer sitio frágil del cromosoma X que se detectó fue el sitio FRAXA, que es
el que se ha descrito hasta ahora, siendo además el más abundante. Este sitio
frágil afecta al gen FMR-1. Con posterioridad, se detectaron otros sitios
frágiles menos frecuentes también en el cromosoma X, siendo el más importante
de ellos el sitio FRAXE, dado que presenta asociación con retraso mental leve y
afecta al gen FMR-2, cuya función no está muy clara. Está localizado en Xq28.
En cuanto a los otros sitios, FRAXD y FRAXF están poco estudiados y se
desconoce o se conoce poco acerca del fenotipo asociado. Se sabe que FRAXD está
en Xq27.2, muy próximo al sitio FRAXA, y que su constricción es inducible por
altas dosis de afidicolina, como ya demostró Sutherland en 1989. Tan sólo se
detecta en el 1%-2% de los pacientes, por lo que no es muy significativo, y
además puede detectarse por el procedimiento habitual. El FRAXF aparece en
personas sin afección, como una lesión cromosómica en Xq26. No se conoce mucho
más acerca de este sitio frágil.
Desde
los años 80 se han descubierto, al menos, otras doce constricciones secundarias
heredables en otros cromosomas, pero ninguna de ellas está asociada a un
fenotipo en particular.
En
1981 y 1982, Tommerup y col. y Jacobs y col. demostraron que la inhibición
farmacológica de la timidilato sintetasa (TYMS) es efectiva induciendo la marca
del X frágil en células en cultivo.
En
1991, Griffiths y Strachan describieron una técnica que permite visualizar el
sitio frágil y hacer un bandeo prometafásico en el mismo espécimen.
En
la actualidad, se prefieren técnicas moleculares para el diagnóstico
definitivo, dado que conocer el número de repeticiones en la secuencia puede
ser muy útil para estudiar la herencia de la enfermedad dentro de una familia,
ya que permite estudiar individuos no afectados no portadores, individuos no
afectados portadores e individuos afectados portadores. En estos últimos,
además permite estudiar el grado de metilación, decisivo en la manifestación
del síndrome.
Otra
técnica de diagnóstico consiste en el uso de enzimas de restricción y posterior
electroforesis de los fragmentos con el fin de hallar bandas de longitud
anormal. Combinando enzima sensibles a la metilación con otras que no lo son
pero que tienen la misma secuencia de reconocimiento y patrón de corte se
pueden detectar metilación anormal en el sitio frágil tanto en varones
afectados como en mujeres portadoras. Algunos varones afectados aparentan ser
mosaicos, con la coexistencia de un largo fragmento metilado y uno corto normal
sin metilar.
El
empleo del Southern blot con digestiones de EcoRI y EagI es un sencillo test
para distinguir el genotipo normal, la premutación y la mutación completa.
También
puede usarse la prueba pfx3 o una PCR seguida de una secuenciación para conocer
el número exacto de repeticiones, especialmente si estas superan las 130.
Una
técnica que resulta intersante por ser poco invasiva es el empleo de
anticuerpos monoclonales de ratón contra la proteína FMR-1 en un frotis
sanguíneo del paciente. Es muy poco invasiva, ya que tan sólo requiere una o
dos gotas de sangre. Una adaptación de esta misma prueba se ha empleado para
hacer el diagnóstico con raíces capilares en lugar de con muestras sanguíneas.
Esto puede ser de utilidad si pensamos que algunos pacientes poseen trastornos
de la personalidad que se manifiestan con frecuencia en forma de agresividad.
Una manera sencilla de solventar las posibles molestias de obtener una muestra
sanguínea es recoger capilares desprendidos en las sabanas, en la almohada o mediante
el uso de un peine o cepillo para realizar el diagnóstico.
En
contra posición, una técnica invasiva pero que puede emplearse si no se quiere
recurrir a técnicas moleculares consiste en el análisis de neuroblastos
olfatorios, porque son neuronas accesibles que pueden regenerarse y que están
estrechamente unidas al cerebro.
MacKenzie
y col., en 2006, estudiaron la posibilidad de utilizar derivados del ectodermo
para el diagnóstico del síndrome.
Diagnóstico prenatal
En
el caso familias con antecedentes del síndrome, el diagnóstico prenatal puede
contribuir a mejorar la calidad de vida de los descendientes, especialmente de
mujeres portadoras de la premutación.
Aplicado
a un embrión en gestación en etapas tempranas del desarrollo puede servir para tomar
la decisión de abortar o no en el caso de que se detecte que éste posee la
mutación completa y que se sospeche que con alta probabilidad va a sufrir
deficiencia mental grave.
También
puede emplearse para conocer si embriones en etapas más tardías del desarrollo
tiene alta probabilidad de sufrir el síndrome y así adecuar el entorno en el
que se va a desarrollar el niño y comenzar con el tratamiento a edades
tempranas, con el fin de mejorar las capacidades cognitivas.
Para
llevar a cabo este diagnóstico pueden emplearse cultivos de amniocitos o la
secuenciación a partir de vellosidades coriónicas. También puede utilizarse la
técnica pfxa3 para tratar de detectar una banda anormal de 2,3kb. En embriones
más desarrollados puede extraerse una muestra de sangre para realizar un frotis
sanguíneo junto con anticuerpos monoclonales de ratón contra la proteína FMR-1.
El
diagnóstico prenatal también se puede emplear en mujeres con la premutación que
hallan empleado la fecundación in vitro. Antes de la implantación de los
embriones, se pueden utilizar diversos métodos de diagnóstico molecular con la
intención de seleccionar embriones sanos.
Previo
al diagnóstico prenatal se encuentra el consejo genético, basado en estudios
genéticos y fenotípicos de los padres y sus familiares.
TRATAMIENTO
El
tratamiento de pacientes con el síndrome de X frágil es bastante complejo y su
efectividad está bastante limitada. Involucra a múltiples profesionales:
especialistas en educación especial, terapeutas ocupacionales, psicólogos,
fonoaudiólogos, logopedas, pedagogas y médicos. El asesoramiento genético
enfocado a las familias implicadas es esencial, donde juegan un papel
fundamental el consejo genético. El espectro de compromiso con el tratamiento
es un asunto analizados en detalle entre el médico y la familia. Los niños
afectados por el síndrome suelen requerir terapia del lenguaje y terapia
ocupacional, pudiendo mediarse estas a través del centro educativo del
paciente. Los varones en particular tienen problemas significativos de
integración sensorial. Técnicas conductuales junto con terapias de coordinación
motora fina y gruesa pueden apaciguar el estado anímico del paciente. Los
trastornos de comportamiento grave, requieren la intervención de pedagogos y
psicólogos que enseñen a la familia técnicas de comportamiento.
El
uso de medicación psicotrópica es una herramienta útil en muchos casos. Mejorar
la concentración y disminuir la agresividad, en el caso de que esté presente,
son los objetivos principales en la niñez temprana. Entre los afectados por
este síndrome, y particularmente en niños de edad preescolar, las medicaciones
estimulantes, como el metilfenidato, se asocian a menudo con un incremento de
la irritabilidad. La clonidina, que tiene una acción apaciguante, ayuda a
controlar los síntomas de hiperactividad y agresividad en la mayoría de los
niños con X frágil. Hay que realizar un cuidadoso seguimiento con
electrocardiogramas periódicos si se emplea algún tipo de medicación
psicotrópica.
En
niños en edad escolar, los estimulantes (metilfenidato, dextroanfetamina y
Adderall) son eficaces en aproximadamente el 60% de los casos. En lo que
respecta a los agentes anticonvulsivos, como carbamazepina o ácido valproico,
son la principal elección ante cuadros de significativa inestabilidad
emocional.13 Cuando el paciente padece ansiedad, desasosiego o agresividad,
también se utilizan Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina
(ISRS), como la fluoxetina, la sertralina, la fluvoxamina o el citalopram.
Se
están poniendo a prueba diferentes moléculas de acción neurotónica, incluyendo
agonistas de los receptores AMPA y antagonistas selectivos de los receptores
metabotrópicos de glutamato, que podrían tener gran aplicación en el
tratamiento farmacológico del síndrome. Asimismo, un reciente artículo14
sugiere que la intervención farmacológica sobre el sistema endocannabinoide o
la cascada intracelular de la proteína mTOR podrían también ser beneficiosa
para el tratamiento de los síntomas de este síndrome.
Existe
un grupo de investigación interdisciplinar dirigido por la doctora Yolanda de
Diego Otero en el Instituto de Investigación Biomédica de Málaga (IBIMA), que
avanza en el desarrollo de un nuevo tratamiento para el Síndrome X Frágil. La
Agencia Española del Medicamento ha aprobado el ensayo clínico, financiado
principalmente por el Ministerio de Sanidad y Política Social, que se está
desarrollando actualmente para comprobar la efectividad de compuestos
antioxidantes en la mejora de las alteraciones de comportamiento y aprendizaje
de los afectados por el Síndrome, descubrimiento que ha sido objeto de
protección por una patente de invención.